硝基咪唑类抗生素
概述
硝基咪唑类药物是一种抗厌氧菌类药物，属于化学合成药物。化学合成类抗菌药除了硝基咪唑外，还有呋喃类、磺胺类等。甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、塞克硝唑等是常见的硝基咪唑类药物，对厌氧菌、滴虫、阿米巴和蓝氏贾第鞭毛虫等具强大抗微生物活性。
化学药物治疗在疾病的治疗中起着非常重要的作用，而化学药品研发也是中国药企的主要关注点。美迪西提供一整套化学药物开发服务，实现首尾相接的一体化服务。通过从处方前研究，药物分析，药物稳定性研究，制剂研发，至全套的CMC服务在内的一站式服务。
作为化学合成药物，抗菌类药物通常分子量较小、性质稳定。其化学结构、抗菌机制与抗生素有所不同，因此对抗生素耐药的菌株常可呈现一定的抗菌活性，大多品种的组织通透性较强，组织分布好，有的可透过炎症脑膜，且价格大多较廉，因此在临床上具有独特的实用地位。
临床应用
抗菌作用
甲硝唑(Metronidazole)、替硝唑(Tinidazole)、奥硝唑(Omidazole)分别是用于临床的第一、二、三代抗厌氧菌药物。1978年WHO确定甲硝唑为基本及首选的抗厌氧菌感染用药。其后，一系列衍生药物不断开发出来，例如，82年替硝唑在瑞士上市，2001年奥硝唑始在我国广泛用于抗厌氧菌的感染，1976年塞克硝唑首先在墨西哥上市，虽未在我国广泛应用，但己有单位在研制开发各种剂型的塞克硝唑肺部、胸腹部、幽门螺旋杆菌引起的消化道、妇科、骨髓、关节等外科、中枢神经系统、口腔科等厌氧菌感染。
抗结核作用
结核病(tuberculosis，TB)是仅次于艾滋病(AIDS)的第二大致死疾病，由结核分枝杆菌(Mycoba.cterium tuberculosis，MTB)的感染性而引起。许多4-硝基咪唑类化合物，对结核分枝杆菌等有很好的体内外抗菌活性，具有结核病治疗药物的开发前景。
抗肿瘤作用
2(4、5)-硝基咪唑类药物在抗肿瘤方面的作用主要用于放射增敏剂。用于临床研究的第一个放射增敏剂是2-硝基咪唑类药物米索硝唑，阻碍其应用的主要原因是其具有较大的神经毒性。与米索硝唑的放射增敏活性相当的的依他硝唑，其结构中含酰胺键，比米索硝挫的神经毒性低3-4倍。因其具有口服利用率低等缺点,在III期临床随机试验中被淘汰。由此可见，降低其神经毒性的途径之一是在硝基咪唑类化合物的1位N原子上引入酰胺基团 。
抗病毒作用
HIV-1型病毒是艾滋病的病原体，辅助T细胞(CD4)免疫系统是该病毒的主要攻击目标，同时巨噬细胞和单核细胞系统也是靶细胞。虽然尚未开发出来彻底根治HIV-1/AIDS的药物，但抗HIV-1药物研究在持续展。因HIV-1的易变异性引发的耐药现象，限制了像伊法韦恩、奈韦拉平、地拉夫定这些药物在抗HIV-1感染的应用。因此对现有的抗逆转录药物进行改进和结构修饰，克服其副作用和耐药性的研究在不断的进行中。Silvestri R课题组早在2000年设计合成出非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)新一族-硝基咪唑类非核苷类抗逆转录药DAMNIs 等一系列新化合物。
抗原虫作用
50年代5-硝基咪唑类药物的抗原虫作用与抗菌活性首先同时被认识，甲硝唑即为第一个合成的有临床应用价值的此类药物。这类药物具有抗多种厌氧的革兰阳性和革兰阴性细菌和原虫的活性，特别是溶组织内阿米巴、兰氏贾第鞭毛虫和阴道毛滴虫。硝基咪唑类抗原虫药物,在厌氧环境中其确基要被还原成毒性自由基(或氨基)才具有抗厌氧菌活性，对需氧菌或兼性需氧菌无抗菌活性，但对阴道毛滴虫和阿米巴大滋养体却能直接杀灭。除甲硝唑和替硝唑外，已上市的硝基咪唑抗原虫药还有抗滴虫药物班硝唑和米索硝唑。
硝基咪唑类抗生素有哪些？
1、甲硝唑
化学合成药物甲硝唑的口服吸收良好，生物利用度可达90 % ～100% ，血浆蛋白结合率约为10 %～20 %，有效血浓度可维持12h，血浆半衰期为8 ～ 14h，在体内分布广，药物在胎盘、乳汁及胆汁中的浓度均可达到与血药浓度相仿水平。脑膜无炎症时脑脊液药物浓度为同期血药浓度的43 %， 脑膜有炎症时，脑脊液药物浓度可达血药浓度的90%以上。
甲硝唑具有强大的杀灭滴虫作用，但不影响阴道正常菌群的生长，故为治疗阴道滴虫病的首选药物；它还对组织内及肠腔内阿米巴滋养体有杀灭作用，对革兰阴性和阳性厌氧菌均有抑制作用，该药对需氧菌无效。
甲硝唑抗厌氧菌的作用机制是该药的硝基可被厌氧菌还原产生细胞毒物质，抑制了敏感菌的DNA 合成，使细菌死亡。主要用于治疗厌氧菌感染，包括由厌氧菌引起的产后盆腔感染、肺脓肿、胸膜感染、败血症、骨髓炎、脓毒性关节炎、气性坏疽等，还可用于防治阑尾、结肠、妇产科手术感染。
应用甲硝唑治疗阴道滴虫病过程中发现，若甲硝唑每日用量大于2g，应用1～2周常产生明显的副作用，包括恶心呕吐、口腔金属异味、头痛、感觉障碍；若甲硝唑每日用量大于3g，连续应用超过5d即可出现外周神经毒性。有报道甲硝唑还可引起精神症状、尿道刺激症状及心律失常, 但都少见。
2、替硝唑
替硝唑是继甲硝唑后研制成的疗效高、疗程短、半衰期长、耐受性好的抗滴虫及抗厌氧菌药物，抗菌作用与甲硝唑相似，副作用少，与其他抗生素联合应用于各个领域。
甲硝唑和替硝唑对引起牙周及口腔颌面部感染的常见菌牙龈卟啉单胞菌均敏感，MIC甲<0 .25mg/ L、MIC替<0.06mg/ L，表明替硝唑的抗菌作用优于甲硝唑。近年来，为避免药物的全身不良反应，陆续出现了许多替硝唑与其他抗生素配伍外用制剂，如:与达克宁、泼尼松、氧氟沙星制成膜剂，用于治疗冠周炎、牙周炎、口腔溃疡等口腔疾病；与环丙沙星制成复方替硝唑栓，用于治疗慢性盆腔炎等。
3、奥硝唑
奥硝唑(ornidazole,ONZ)是第三代硝基咪唑类抗生素，该类抗生素只针对厌氧菌感染，以及原虫、滴虫感染等。其作用机制是，使通过分子的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成，使受体螺旋组织结构断裂，阻断其转录复制而衰亡。奥硝唑引入临床后，研究人员发现，与替硝唑、甲硝唑等硝基咪唑类药物相比，该品抗感染优势更为明显。
（1）奥硝唑药效持续时间长，其血浆消除半衰期为14.4小时，高于甲硝唑的8.4小时和替硝唑的12.7小时，可减少患者服药次数，方便使用；
（3）在抗厌氧菌感染方面，奥硝唑的最低抑菌浓度和最低杀菌浓度均小于甲硝唑和替硝唑，疗效优于甲硝唑和替硝唑；
（4）局部用药疗效好于甲硝唑和替硝唑。
4、左奥硝唑
2009年底南京的某家公司研发出了左奥硝唑的原创化学药品问世，左奥硝唑是奥硝唑的左旋体，是我国自主研发的国家1类新药，具有较好的抗厌氧菌和抗原虫作用，与奥硝唑相比，左奥硝唑表现出相似的临床治疗效果，并且具备中枢神经系统不良反应更少的优点。
5、苄达唑
苄达唑为2-硝基咪唑，抗克氏锥虫药，仅用于治疗早期急性加斯病，对慢性期或间期加斯病治疗作用不肯定。
6、塞克硝唑
塞克硝唑属于第4代硝基咪唑类药物，对厌氧菌具有广泛的抗菌活性，具有与甲硝唑类似的作用和用途，相比于甲硝唑半衰期更长，因此适用于日剂量单次应用，表现出优于甲硝唑治疗方案的特点。在体外，本药抗寄生虫谱与甲硝唑相似，包括阴道毛滴虫、牛毛滴虫、痢疾阿米巴和贾第鞭毛虫(十二指肠贾第鞭毛虫、肠贾第鞭毛虫)。同甲硝唑一样，本药在体外也显示抗厌氧菌活性，包括脆弱拟杆菌和其他拟杆菌属、梭状芽孢杆菌属、消化球菌属和消化链球菌。
7、吗啉硝唑
吗啉硝唑是由国家食品药品监督管理总局于2004年最新批准上市的国家1类新药，属于第三代硝基咪唑类药物，是用于治疗阿米巴病、滴虫病和厌氧细菌感染的外消旋混合物。吗啉硝唑相比于甲硝唑变现出更好的抗厌氧菌、抗滴虫和抗阿米巴活性以及较低的毒性。
2008-2014 年，我国硝基咪唑类药物市场中主要有四个品种，分别是奥硝唑、甲硝唑、替硝唑和塞克硝唑。随着我国对化学药品研发的重视，硝基咪唑类药物的市场份额将会越来越大。