治疗达标后，类风湿关节炎患者可以停用甲氨蝶

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本研究旨在评估对于b/tsDMARDs联合MTX治疗后达到LDA或缓解的RA患者，停用MTX后，患者的疾病活动度是否受影响。结果显示，与维持联合治疗的患者相比，停用MTX的患者DAS28增加0.20分（95%CI [0.09, 0.32]），DAS28 LDA的患者比例显著下降（RR 0.88 [0.80, 0.97]），但DAS28、SDAI、CDAI或ACR/EULAR评估的缓解患者比例无显著下降。结果表明，停用MTX会略微增加RA患者的疾病活动度，但对达到缓解状态的患者影响有限。

甲氨蝶呤（MTX）因疗效良好，具有可接受的安全性和成本效益，国内外一致推荐用于类风湿关节炎（RA）的一线治疗。约有2/3的RA患者使用生物制剂/靶向合成改善病情抗风湿药（b/tsDMARDs）联合MTX治疗。与b/tsDMARDs单药治疗相比，联合MTX治疗可增加实现治疗目标的患者比例，提高生物制剂的疗效，并有助于防止患者关节的影像学进展，降低关节置换的风险。

RA患者较难实现无药缓解，停药会增加患者复发风险，并难以实现再次缓解。ACR建议，对于接受b/tsDMARDs联合MTX治疗后达到低疾病活动度（LDA）或缓解的患者，若需停药，有条件地建议逐渐停用MTX。目前，探讨联合治疗的RA患者停用MTX对比继续用药的随机对照试验（RCTs）结果不一。为评估停用MTX对联合治疗的RA患者疾病活动度的影响，四川大学华西医院刘毅教授及其合作者进行了一项系统回顾和荟萃分析，该研究近期发布于期刊Rheumatology (Oxford).（影响因子7.046）。

研究设计

研究者在PubMed、EMBASE和CENTRAL数据库中搜索并筛选2022年3月7日前关于RA患者b/tsDMARDs联合MTX治疗后停用MTX的所有RCTs。本研究旨在比较联合治疗后达到LDA或缓解的RA患者停用MTX（停药组）或继续用药（维持联合治疗组）对RA患者疾病活动度的影响。主要终点是患者停用MTX后28个关节疾病活动度（DAS28）的变化。次要终点包括DAS28、简化疾病活动指数（SDAI）、临床疾病活动指数（CDAI）或ACR/EULAR布尔缓解评估的LDA或缓解的患者比例等。根据b/tsDMARDs的用药种类（托珠单抗、依那西普、托法替布）和停用MTX后的随访时间（＜24周或≥24周）进行亚组分析。使用Cochrane Q检验和I²检验评估异质性，并使用随机效应模型进行荟萃分析。

研究结果

共纳入1430例患者（MTX停药组734例，维持联合治疗组696例）。主要结果如下。

主要终点

与维持联合治疗的患者相比，停用MTX的患者DAS28增加0.20分（95%CI [0.09, 0.32]）。按用药种类进行分组的亚组中，停用MTX对托珠单抗（0.12分 [-0.04, 0.32]）或依那西普（0.23分 [-0.05, 0.52]）组的DAS28无显著影响，各亚组间的DAS28无显著差异（P=0.39）；按随访时间进行分组的亚组中，MTX停用<24周DAS28无显著增加（0.12分 [-0.04, 0.29]），停用≥24周DAS28显著增加（0.28分 [0.12, 0.44]），但各亚组间无显著差异（P=0.18）。

次要终点

LDA：与维持联合治疗的患者相比，MTX逐渐减量或停用显著降低了DAS28 LDA的患者比例（风险比[RR] 0.88 [0.80, 0.97]），且显著降低了SDAI LDA（RR 0.87 [0.78, 0.97]）和CDAI LDA（RR 0.85 [0.76, 0.94]）的患者比例。

缓解：与维持联合治疗的患者相比，停用MTX并没有显著降低DAS28、SDAI、CDAI和ACR/EULAR评估的缓解患者比例（RR分别为0.90 [0.81, 1.01]、0.93 [0.77, 1.11]、0.90 [0.74, 1.11]、0.95 [0.70, 1.29]）。

研究结论与讨论

这是首项评估b/tsDMARDs联合MTX治疗后达到LDA或缓解的患者停用MTX对疾病活动度影响的研究，结果显示，停用MTX患者的DAS28略微增加（0.2分 [0.09, 0.32]），DAS28 LDA的患者比例显著下降（RR 0.88 [0.80, 0.97]），但DAS28、SDAI、CDAI或ACR/EULAR评估的缓解患者比例并无显著下降（RR分别为0.90 [0.81, 1.01]、0.93 [0.77, 1.11]、0.90 [0.74, 1.11]、0.95 [0.70, 1.29]）。结果表明，停用MTX会略微增加患者的疾病活动度，但对达到缓解状态的患者影响有限，此结论支持了此前ACR指南关于MTX逐渐停药的建议。然而，目前对于MTX是否可以停药以及停药是否增加疾病进展的风险尚无结论。因此，在决定RA患者是否停药时应谨慎。

参考文献：Wang X, Tang Z, Huang T, Hu H, Zhao Y, Liu Y. Withdrawal of MTX in rheumatoid arthritis patients on bDMARD/tsDMARD plus methotrexate at target: a systematic review and meta-analysis[J]. Rheumatology (Oxford). 2022 Sep 20:keac515. doi: 10.1093/rheumatology/keac515. Epub ahead of print. PMID: 36125185.